心肌化学纤维棉化是无数左心消化道疾病较差生存率的主要主观因素，当今由于缺乏直观采取成化学纤维棉受损细胞的声音特效医疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，往往反映了心肌玻璃纤维化的最顶配犯病机制化，还发展了一大款已将建中成药的新用处，为该瓶颈产生了翻过性解決措施。

探讨但是

01、中心靶点

SNO-PKM2在心肌钎维化中特女性朋友增大

研究通过S-亚硝基化体现血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高形容于CFs、心肌神经元中未检查测量到，变成主导学习物体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，确认NO是淡化來源。这种察觉初次明晰SNO-PKM2是心肌黏胶纤维化的特女性朋友淡化蛋清，为策略研发选择主要靶点。

图1 SNO-PKM2在心房植物纤维化工作中增高

02、体现位点

Cys49和Cys326是至关重要职能位点

能够色谱仪色谱-串连质谱介绍，识贫监定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO绘制首要位点。技能效验表明，沉寂内源性PKM2后，能够表明Cys49/326S双基因变异体（MUT）可完整阻隔AngII分析的SNO-PKM2增高，并控制CFs激活码圆形标志物α-SMA表明，且不影响力基线程序下PKM2的四聚化和酶渗透性。

图2 PKM2的S-亚硝基化引发在Cys49/326位点

03功能键相应

SNO-PKM2仰制PKM2灵活性驱动器CFs修改密码

型式深入分析彰显Cys49和Cys326座落PKM2催化剂的作用型式域，体现后马上拉低PKM2酶化学活化，摧毁其高化学活化四聚体型式（双变化体可恢复正常）。职能上，SNO-PKM2能够 控制PKM2，发生糖酵解阻挠、磷酸戊糖行业缴活的消化吸收重编程学习，此外影响线粒体耗氧率拉低、ROS身高、膜电位差丟了，结果促进改革CFs繁衍及向肌成纤维素受损细胞分裂。心衰人群心肌安排中PK酶化学活化为显著降至供体，认证了相应职能变换。

图3 SNO-PKM2推进大脑成人造棉纤维神经元向肌成人造棉纤维神经元分裂

04、大分子体制

GSN依赖症路径驱动安装线粒体过多裂开

实现免疫性共沉淀出的依照质谱剖析，筛分出与PKM2主动影响的凝溶胶核核蛋白（GSN）为基本中游碳原子。实验室验证，AngII热血后，PKM2与GSN依照弱化，GSN与动力系统相关核核蛋白1（DRP1）依照减弱。原则上，SNO-PKM2实现减少PKM2四聚化，放GSN，驱动DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体运送，造成线粒体过度紧张分裂主义，既定刺激启动CFs。敲低GSN或抑制作用CaMKII可抑制该流程，大逆转化学纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶球蛋白根据性方式英文介导DRP1的线粒体转位

5、身体内部校验

PKM2敲除病况玻纤化，基因变异体可搭救

构筑CFs特情人PKM2条件性敲除（cKO）小鼠，TAC项目后发掘：cKO小鼠小心肝收縮/舒张技能严重破坏（EF、FS降底，E/E’提高），心肌肥大、胶原形成沉积取得多，断定CFs中PKM2不足增加重量弹性纤维化。向cKO小鼠转染SNO减缓型PKM2双突变率体后，以上的疾病表型均取得大逆转，而转染天然的型PKM2无该郊果，时心肌组织机构中SNO-PKM2横向、线粒体裂开程度上恢复如初普通 。

图5 SNO-PKM2可介导TAC小鼠情况心房肥大和心房棉纤维化

06、冶疗实力

mitapivat的用药量依赖症性化解黏胶纤维化

身体测试表现，mitapivat含量依赖症性增高PKM2活性酶类，降低了食物仟维化标签物展现；胃中测试中，TAC小鼠分享mitapivat（10/50mg/kg，每月几次）后，心脏，十分重要技能、心肌肥大及食物仟维化均特殊提高（P<0.0001），高含量会令EF、FS类似普通 技术水平。虽然，mitapivat还具有防护（TAC后直接给药）和制疗（TAC后2周给药）做用，且无严重肝肺肾副做用。

图6 mitapivat预操作缓解了TAC诱导型的心肌纤维素化和精力衰退

内容个人心得体会

本科研第一回具体分析“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌化学植物纤维棉化”的完整性体系：PKM2的Cys49和Cys326位点亚水解酸化体现，采用减缓其渗透性与四聚化、抑制GSN互为效果，win7驱动DRP1介导的线粒体过度紧张裂开，进而系统更改密码CFs。PKM2系统更改密码剂（特别是是mitapivat）可传导此病理信号通路，有效地可以化学植物纤维棉化。mitapivat已将建临床药理上适用，健康性要明确，即将如何快速稳步推进至心肌化学植物纤维棉化临床药理上科研，为某种不足靶向疗法的治疗的妇科疾病带来新管理策略。

拜谱总结

该探讨再次论述SNO-PKM2（Cys49/326位点）凭借GSN-DRP1径路控制线粒体过度的瓦解，以后激活卡码心肌成植物化学棉纤维肿瘤细胞导致心肌植物化学棉纤维化；FDA将建性药物mitapivat可凭借激活卡码PKM2阻隔该径路，为心肌植物化学棉纤维化保证新开展思路。

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规范文献资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.