去势减缓性排头兵腺癌（CRPC）是排头兵腺癌重大突破的终末过程，其主要是驱使原则为雄雌激素肾上腺素受体（AR）走势环路再修改密码。AR走势限中药制剂（如恩杂鲁胺）虽能暂时的限制CRPC重大突破，但抗药率高，不谏为临床实践制疗的管理处难事。

2025年10月23日，广州实验室设计公司-睿成建筑师范大学专业/山大齐鲁/安徽师范大学专业合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研究探讨导致

01.两组学数据分析锁住ZDHHC2为要素因素

蛋清组、脂质组、棕榈酰化突显组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能够促进CRPC细胞系在恩杂鲁胺冶疗后的成活

02.ZDHHC2的转录干预

用ChIP-Atlas察觉FOXA1、AR等有可能干预ZDHHC2，ChIP-seq展现FOXA1在ZDHHC2初始化子的占率正相关上升，而AR无文化差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均正相关影响ZDHHC2的mRNA及核蛋白横向（图2E-H），过抒发FOXA1则上浮ZDHHC2（图2I）；CXXC5需依照TET2也能干预ZDHHC2，且TET2功能不依赖感其酶活（图2K-L）；且察觉FOXA1/CXXC5/TET2混合物用促进ZDHHC2初始化子区H3K27ac横向，转录上浮ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC细胞膜中，ZDHHC2表观遗传的转录程度上涨

03.ZDHHC2确认克制铁突然死亡推动耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2生殖内部血清组出现，铁死首要控制内部因子ACSL4明显调整（图3C），脂质组出现脂质分解代谢混乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1加工处理（ZDHHC2抑止剂）可明显提升CRPC生殖内部的脂质过空气氧化平均水平、MDA浓度、脂质ROS，降低生殖内部盈利（图3H-J）；ZDHHC2过理解可降低以上铁死要求，保持线粒形体态（图3K-L）；铁死抑止剂（Lip-1）可暗削恩杂鲁胺对敏感性CDX对模型的抑瘤郊果，证明怎么写铁死是恩杂鲁胺较果的首要介导条件。

图3 ZDHHC2确认抑制性脂质过非金属氧化物物生产和铁死亡者，增进恩杂鲁胺抗药力

04.ZDHHC2经过USP19有利于ACSL4泛素-蛋白酶酶体化学降解

ZDHHC2仅反应到ACSL4血清平均技术水平（不反应到mRNA），泛素-血清酶体调整剂（MG132）可逆反应转ACSL4光可降解，而自噬调整剂（Baf-A1）未找到，证明格式其调整信任泛素化光可降解（图4A-C）；棕榈酰化血清组建立到4个泛素有关于血清，仅敲低USP19可变低ACSL4血清平均技术水平（不反应到mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4立即相互之间影响（GSTpull-down/PLA安全验证），经过调整ACSL4的K48位泛素化增加其半衰期（图4H-I、4O-Q）；靠前腺癌组织结构基带芯片出现ACSL4与USP19血清平均技术水平正有关于，与ZDHHC2负有关于（图4B-G）。

图4 ZDHHC2进行USP19有利于促进ACSL4的泛素-蛋白质酶体吸附

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19一直紧密联系，紧密联系领域为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT试验室证明书怎么写USP19留存内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR挑选表明，仅ZDHHC2敲除可重要拉低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过描述可增強其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白酶组及基因突然变化试验室证明书怎么写，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因突然变化体棕榈酰化层次重要拉低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化削减其与ACSL4的综合

ZDHHC2过表达方式可降低USP19与ACSL4的双方功效，TTZ1操作或ZDHHC2敲除则减弱该功效（图6A-C）；USP19C152S突变率体与ACSL4配合更强，可强势减弱铁枯死、加强恩杂鲁胺敏非理性性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁枯死系统激活，说明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的活性朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会消弱其与ACSL4的能够 用途，继而顺利通过减缓铁生亡来有利于抗药理作用

07.ZDHHC2促使剂TTZ1的药用价值与稳定性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已不反应ACSL4总体水平面、铁突然窒息死亡指标图及恩杂鲁胺敏锐性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1敏锐/抗药性细胞膜及恩杂鲁胺抗药性PDX实体模型中，TTZ1可相关系数还原ACSL4总体水平面、系统激活铁突然窒息死亡、对抗抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺连合食用不反应小鼠标准体重、肾脏效果（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺办理后可以淡化CRPC细胞系的活下来

短文工作小结

本调查重要性去势预防性前茅腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性状况，进行多个学定量分析发觉棕榈酰转意酶ZDHHC2是要素能够成分，导至恩杂鲁胺抗药性；调查微商团队开发设计的ZDHHC2非特异朋友促使剂TTZ1可在CRPC肿瘤细胞系和患有來源异种移植后（PDX）模板中瓦解恩杂鲁胺抗药性，确认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服焦虑症CRPC抗药性的用于药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中超时过呈现，并限制铁伤亡机能图

拜谱个人心得体会

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱菌物可能提供企业的产品热门面、高技术制度最进一步完善的半胱氨酸体现题材拜谱生物企业的产品，还包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、氧化物抹除、存在巯基，沉淀了大量的顶目经验总结，四轮驱动一题材拜谱生物优秀文章发稿。作脂质分解消化吸收在线检测这个领域的深耕细作者，拜谱菌物构造 了进一步完善的脂质分解消化吸收处理好设计方案含盖:MLT4500临床高通芯片骁龙量靶点疗法治疗疗法治疗脂质组、PLT5500绿色植物高通芯片骁龙量靶点疗法治疗疗法治疗脂质组、靶点疗法治疗疗法治疗脂质组（2500+）、短链碳水化合物酸、存在碳水化合物酸靶点疗法治疗疗法治疗分解消化吸收组或是非靶点疗法治疗疗法治疗脂质组、欢迎辞谘询，达成合作共研!

参考使用资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参阅论文参考文献有误，纠正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）