自今年Nature首轮报导乳酸性反应表达，乳酸这类“基础代谢废料”一跃变成“产品小原子核”，虽为“十二年窗下无人机问，一举成名之路成名之路天下论坛知”。殊与忽略，是三羧酸无限循环（TCA）中间商生成物的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有不同的际遇，从年后始的“另作来用”，到大家看见其更重要的怪物学职能，十分是在天然免疫监测研究分析行业。今日，楼主跟大家在一块清楚一会儿衣康酸的“上辈子”与“今世”。

01、衣康酸的知道与发展前景

衣康酸的发现能产品上溯到19世记30年 （图1）。开一慢慢基本当作的一种极为重要的充分制成和化工新材料工作原石被掌握。1840年，传统研究者Gustav Crasso明确了衣康酸是顺乌头酸热溶解作用的化合物，基本原则新程序排列顺乌头酸（aconitate）的英文版符号程序，将该化合物命名为为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的转型经历英文了从开始的化工使用到完后定意其生物体体学性能的转化成。昨天近二十数年，地理物理学家们才得知衣康酸发生于喂乳猎物巨噬神经细胞内，但是就是种含有最必要免疫系统检测宏观调控性能的基础代谢率物品。201五年，Michelucci等等探求了喂乳猎物中衣康酸的生物体体自动合成渠道。自那而后，很大科学深入分析指出了衣康酸在免疫系统检测化学反应、基础代谢率和细菌感染相互间必要部门的最必要的作用，科学深入分析搜索量持续不断升（图2）。

图1：衣康酸(ITA)研发时表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康碱化突显医学文献统计汇总

02、衣康酸在不一样疾患探讨中的APP

做为TCA重复中的间新陈代谢率物，衣康酸可以调节新陈代谢率、天然抗体和支原体感动间的互相能力，为舒缓天然抗体支原体感动性发病带来了了方式舒缓攻略 。Lampropoulou醉鬼初次声明书门静脉输注DMI可极大减少小鼠缺血性期间内的心肌梗塞建筑面积，从始提出了几篇小作文，通讯报道了在多种支原体感动性发病的两栖动物模形中享有ITA或其化学物质绘制随之出现物的舒缓益处，分为抗虫毒和菌类感动，以改善斑秃、糖尿病的风险、人造纤维化、心理冻胚移植、I/R拉伤、肥胖症症、骨髋风湿病、周围神经退行性发病、败血症、恶性良性肿瘤等(表1-2)。这样科研更加注重了依据ITA的调查在各不相同发病情况下舒缓支原体感动和对应病症的广空间。不仅如此，最近的的科研取决于，在小鼠模形中，IRG1什么是基因的异常较低了良性肿瘤生长的并不断增强了天然抗体舒缓的效果。便是，这样看到为在诊疗的环境中不断探索造成ITA警报的舒缓攻略 带来了了令人感动折服的理论上地基。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸极其并衍生物在不相同消化道疾病建模方法中的参与的措施

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸还有其在肝癌中的意义

03、衣康酸的海洋生物人工与产生

衣康酸是TCA配置的间乙酰乙酸，由天然免疫组织膜性回话基因组1（IRG1）商品编号的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧制造。乳期节肢动物上皮组织膜系，通常是骨髓上皮组织膜系，制造ITA做天然免疫组织膜性化学反應的有一部电影分，并回收利用它来调整支原体感染。在制造ITA的上皮组织膜系中，ITA分离排泄可采取四步化学反應采取：首选ITA还原成为衣康酰辅酶a，然后呢衣康酰辅酶a水合为青金桔百香果酰辅酶a，结果青金桔百香果酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，各由虎珀酰辅酶a自动合成视频酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和青金桔百香果酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也喻为青金桔百香果酰辅酶a裂解酶）离子液体。哪怕异丙醇酸都可以打开各项排泄路线，具有TCA配置(图3)，但尚不模糊不清ITA分离排泄有没有益于支原体感染的时候天然免疫组织膜性上皮组织膜系的能量场和怪物自动合成视频诉求。

图3：衣康酸的细胞代谢简述类式物和诞生物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在设计类型上，衣康酸不是种内含α,β-不是处于饱和状态烯烃的五碳二羧酸，它在设计类型接近于磷酸烯醇式二甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、虎珀酸、丙二酸和富马酸等的产动物，为其竟争性抑止糖产生阶段中重中之重酶展示设计类型基本，若想参予上皮细胞产生重编译程序。衣康酸的酯化双重性物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，通常情况下用做在休外和肚子里养成其动物滞后效应，正因为它们的具备高的膜加入性，且与衣康酸动物学功能模块相同，4-OI可在胞内转变为衣康酸，这为衣康酸的医疗器械研发项目管理展示了大量也许 ，也为来源于衣康酸的新治疗方式指明方问了方问。

04、衣康酸的做用靶点和做用制度

与基本都数关联中央产菌物各种不同于，ITA不参与到与能力形成或菌物分解成关联的形成方法，这体现了它将其主要独有于中央形成树立其工作表。过2年的的研究显示，喂奶各种动物生殖细胞膜中形成的ITA当做种数据信号灯碳原子，用通过和不良影响各种不同于靶核血清的工作表来调控免疫力抗体不良现象(图4)。① ITA抑止形成酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，从而导致琥铂酸沉淀，优化生殖细胞膜形成。② ITA试述衍菌物造成共价核血清质烷基化。KEAP1 E3泛素对接酶的烷基化抑止KEAP1介导的NRF2光降解并刺激NRF2介导的脱色应激性不良现象。③ ITA抑止TET DNA双加氧酶，有利于有助于DNA甲基化，调控染色体表达爱。④分泌量型ITA当做G核血清偶联多巴胺受体(GPCR)核血清OXGR1的开心剂，有利于有助于Ca2+数据信号灯信号通路。熟悉ITA通过对这核血清质的调控，不仅能对ITA在免疫力抗体调控中的工作表，特别对其因素的方法应该用都是重要的积极意义。

图4：衣康酸的用处靶点和用处制度

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是依据迈克尔减伤想法（Michael addition reaction）烷基化绘制相关内容核核苷酸的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA基本发展物的目的靶点和目的机制化

05、经典爱情专著分享一下

文献资料一

英文版名称：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

繁体中文文章标题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

研发方面：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 核蛋白上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

论文二

日语题头：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

中文名字题目：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

的研究內容：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

医学文献三

英语怎么说小标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

2英文小标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

探究项目：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱工作小结

衣康酸是直被而言是注重的矿业物料，近来来探析表明衣康酸可在母乳喂奶動物身上合成图片，是三羧酸循环法的注重产生物，享有免役调节作用生物的内源细胞排泄物小团伙，才能受到了解。衣康酸不过剩二元酸，有的不过剩双键、羧基和羟基为其引来了轻快耐腐蚀类别，设备构造的中的亲电性α,β-不过剩羧酸设备构造的对核营养物质上的生物半胱氨酸残基参与烷基化遮盖（迈克尔暴伤不良反应），该泰语翻译后遮盖被叫作“衣康酸遮盖（itaconation）”，必将引响核营养物质工作，调节作用免役回话和细胞排泄经过，为许多种消化道疾病口服药生产研发提拱新方法。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医学研究绝对的参考值靶向治疗药物产生组(QMT1000)和能量是什么产生靶向治疗药物产生组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向治疗絕對化学发光法测量。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康过酸装饰组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

符合论文参考文献

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